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Identifican genes que ayudarían a comprender origen del Alzheimer

Aunque la ciencia ha intentado curar, o por lo menos prevenir los primeros signos del Alzheimer (lenguaje, memoria o capacidad de pensar), esta enfermedad neurodegenerativa continúa siendo la más común, y su manejo resulta cada vez más costoso, lo cual tiene repercusiones en la salud pública de países en desarrollo, en los que se presenta un aumento de la expectativa de vida.

Datos de la Organización Mundial de la Salud y de la Asociación Internacional de Alzheimer indican que cerca de 50 millones de personas padecen dicha enfermedad, y se estima que en apenas 12 años habrá 82 millones de afectados.

En 2015 el costo económico se estimó en 828 billones de dólares y en 2018 este ascendió a 1 trillón de dólares. Se espera que para 2030 dicho costo sea de 2 trillones de dólares, lo que evidencia que esta enfermedad podría estar por encima del cáncer o de los accidentes cerebrovasculares.

Durante dos décadas, investigadores del Instituto de Genética de la Universidad Nacional de Colombia (UN) han logrado avances significativos que dan cuenta de la identificación de genes relacionados con la aparición de esta enfermedad: se trata de la presencia del alelo ɛ4 de la apolipoproteína E (APOE).

El profesor Humberto Arboleda, director del Grupo de Muerte Celular y director del Instituto de Genética de la UN (IGUN), explica que “las personas que tienen el alelo 4 y la proteína 4 tienen más riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares, infartos, muerte temprana y cuentan con un riesgo del 30 % de sufrir Alzheimer”.

El experto agrega que ya se sabe que el alelo 4 anticipa la enfermedad varios años, y si se tienen dos copias de este, aumenta mucho más temprano, es decir que pasa de 65 años, edad promedio de diagnóstico, a 30 o 40 años.

El papel de la epigenética

En general la enfermedad de Alzheimer tiene dos variantes:

  • La enfermedad de Alzheimer Mendeliana Familiar (EAMF), corresponde a una proporción muy minoritaria de los casos, y tiene causa genética conocida, dada por una mutación en uno de tres genes específicos: APP, PSEN1 y PSEN2.
  • La forma esporádica de la enfermedad corresponde a más del 95 % de los casos, y difiere desde el punto de vista causal a la EAMF.

Una investigación concluida recientemente en el IGUN detectó nuevos genes, entre ellos CXXC1-3, BIN1 y HOXA3, que en un análisis funcional indican el papel de la epigenética en la anormalidad de las conexiones de las neuronas presentes en la enfermedad de Alzheimer.

La epigenética es un campo de la biología que está encargado de estudiar cambios en los genes que son diferentes a su secuencia de nucleótidos y que pueden modificar su funcionamiento; de hecho puede ayudar a explicar las diferencias entre gemelos. La epigenética revela que mientras su código de ADN puede ser el mismo, la forma en que funciona puede ser diferente. El genoma humano contiene cerca de 25.000 genes cada uno con su propia función específica, tal como la producción de energía o la dirección de la división celular.

Existe una serie de mecanismos químicos que actúan como interruptores capaces de activar o desactivar genes individuales, uno de los cuales funciona a través de un proceso llamado “metilación del ADN”, lo que hace que las enzimas de las células se adhieran a un compuesto molecular minúsculo, un grupo metilo a un gen. Este compuesto puede desactivar, o a veces activar, el gen, pero este permanece, es decir que el perfil de ADN de la célula no cambia.

La activación y desactivación de genes durante el desarrollo temprano podría explicar muchas de las situaciones que nos afectan, como por ejemplo por qué una persona se enferma mientras otra se mantiene sana.

Hernán Guillermo Hernández, doctor en Ciencias Biomédicas de la UN, señala que “en el área de la epigenética de enfermedades neurodegenerativas existe un vacío en el conocimiento por la falta de investigaciones que tengan en cuenta seleccionar de forma preponderante neuronas con susceptibilidad específica a neurodegeneración en Alzheimer”.

Sangre periférica podría ofrecer respuestas

El estudio del doctor Hernández se realizó con cerebros humanos obtenidos del Biobanco de Cerebros NavarraBiomed y corresponden a giro frontal superior. Son muestras de cerebros sin evidencia de accidente neurovascular, de encefalopatía hipertensiva, ni de cáncer, y todas fueron criopreservadas por congelación rápida, mantenidas a -80 °C, por tanto aptas para el estudio de microarreglos de metilación de ADN.

De igual forma se obtuvieron controles con características de edad similares al grupo de pacientes: sin enfermedad neurológica conocida, cáncer o encefalopatía neurovascular. Todos los sujetos donantes fueron de origen caucásico.

A la muestra obtenida se le realizó un análisis epigenético mediante microdisección asistida por láser en una parte muy específica del cerebro de las personas con y sin enfermedad de Alzheimer. Los resultados arrojaron que se diferencian claramente al grupo de personas con dicha afección.

El investigador comenta que se realizó un abordaje desde la epigenética de enfermedades neurodegenerativas orientando el estudio hacia neuronas corticales (células de la región más grande del cerebro) de tipo piramidal de susceptibilidad conocida en enfermedad de Alzheimer que se encuentran en las capas corticales.

Además varios estudios han mostrado la sangre periférica como un tejido accesible, en el que es posible identificar algunos hallazgos de patrones de expresión encontrados en cerebros, lo que muestra la utilidad y necesidad de estudiar la metilación de ADN en sangre periférica en enfermedades neurodegenerativas.

En ese sentido, el doctor propuso identificar genes/regiones genómicas diferencialmente metilados en EA en sangre periférica y también aquellos genes/regiones genómicas diferencialmente metilados en enfermedad de Alzheimer encontrados en común, en muestras de capas de neuronas piramidales, y en sangre periférica.

El profesor Arboleda destaca que realizaron un estudio con sangre periférica y encontraron coincidencias totalmente relacionadas con las alteraciones del cerebro como la enfermedad de Parkinson: “tenemos algunos candidatos, específicamente la proteína básica de mielina, que está en sangre periférica y que podría ser un marcador en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo continuamos trabajando sobre esa hipótesis con los grupos de investigación de la UN y de la Universidad Santo Tomás de Bucaramanga”, anuncia el experto.

Los aportes de la UN facilitarían construir un mapa de riesgo genético para el Alzheimer en Colombia, y ayudarían a determinar los factores protectores para prevenir la enfermedad.

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