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Gen asociado con enfermedad de Parkinson regula comunicación entre neuronas

Las mutaciones del gen PINK1 se han asociado con el Parkinson, porque además de producir esta enfermedad pueden hacerla más agresiva, deteriorar la motricidad de forma más temprana –entre los 25 y los 30 años de edad– y generar síntomas no-motores, en particular, demencia.

PINK1 es una proteína quinasa (enzima que modifica otras moléculas) que se encuentra mutada en algunos enfermos de párkinson. Funciona como “centinela” porque puede detectar si hay daños en el orgánulo responsable de producir la energía de las células (mitocondria) y activar un mecanismo de destrucción selectiva que evita que la propagación del daño.

Las neuronas con mutaciones del PINK1 no reconocen que hay un problema en la mitocondria, por lo cual no lo resuelven y tienen una deficiencia energética que compromete su viabilidad.

César Javier Hernández, psicólogo y magíster en Neurociencias de la UN, cuenta que ha analizado la función de este gen a nivel de neuronas de hipocampo y sus conexiones. PINK1 se ha descrito por su importante función a nivel mitocondrial, ya que regula los procesos de dinámica que están dentro de la neurona y contribuye a la adecuada producción de energía y a la inhibición de la muerte celular.

“Lo que hace PINK1 es proteger a la neurona para que viva; pero cuando presenta mutaciones en la proteína PINK1, lleva a la muerte a las neuronas, que es la causa principal del cuadro clínico del Parkinson”, explica el investigador.

Además de su función dentro de la mitocondria, el interés del experto en PINK1 radica en la función que cumple dentro de la comunicación neuronal que ocurre principalmente en unas espinas dendríticas y, en particular, en los procesos denominados sinapsis (aproximación intercelular entre neuronas).

“Dentro de nuestras investigaciones se reveló que disminuyendo el nivel de expresión, que es la reducción en la producción de la proteína PINK1, se generan cambios en las espinas dendríticas en su forma, densidad y cantidad”, señala el magíster.

Por su parte, el profesor Gonzalo Arboleda, director del Grupo de Investigación de Muerte Neuronal del Instituto de Genética de la UN, añade que por medio del modelo de silenciamiento de PINK1 desarrollado por el grupo, se aumentó el número de espinas dendríticas de la forma inmadura por neurona de hipocampo, lo que sugiere que se podría generar sobreexcitación de la neurona y muerte neuronal por sobreactivación, o alternativamente que existe un bloqueo en la maduración de las espinas dendríticas.

“Lo que observamos es que cuando no hay PINK1, hay una deficiencia en la expresión de proteínas en los sitios donde se comunican las neuronas, tanto en la pre-sinapsis como en la pos-sinapsis, lo que sugiere que existen alteraciones en comunicación dentro de esta función”, manifiesta el académico de la UN.

Aunque el hipocampo no es la principal estructura afectada en la enfermedad, el modelo de silenciamiento de neuronas de hipocampo buscó analizar la sinapsis en estas neuronas ya que “el hipocampo tiene que ver con procesos como la memoria, que es lo más afectado en enfermedades como el Alzheimer, y también se ve perjudicado con la progresión de la enfermedad de Parkinson, lo que termina llevando a un cuadro de demencia en estos pacientes”.

“Esto demuestra que existe una interrelación tanto de procesos que ocurren en enfermedades diferentes como el Parkinson y el Alzheimer como de proteínas como PINK1, que juegan un papel en ambas enfermedades”, agrega el docente.

Cultivo de neuronas

Para silenciar y lograr que la proteína PINK1 no se expresara en una neurona, el experto en neurociencias cultivó neuronas de hipocampo del cerebro de ratón, las cultivó en condiciones fisiológicas, con base en estudios previos, e incorporó un material genético dentro de la neurona mediante un procedimiento llamado transfección (transferencia genética).

“Este material genético fue introducido en la neurona por medio de un plásmido (elemento circular producido por bacterias) y permite la manipulación de la expresión de cualquier proteína haciendo interferencia en la traducción del RNA mensajero (ácido ribonucleico), y cuando se produce dicha interferencia se reduce la expresión de la proteína, en este caso PINK1”, señala el investigador.

César Hernández menciona que además utilizó otro plásmido, que en este caso codifica una proteína fluorescente verde o GFP, que permite visualizar todo el árbol dendrítico de la neurona, lo cual facilita el análisis fotográfico de la morfología de las neuronas y de las espinas dendríticas bajo microscopia confocal por fluorescencia.

Reto contra el Parkinson y el Alzheimer

La enfermedad de Parkinson es catalogada como la segunda neurodegenerativa más común en el mundo después del Alzheimer. Según el investigador de la UN, en Colombia existen cerca de 220 mil personas con Parkinson, las cuales presentan sintomatología como temblores, rigidez y bradicinesia, que es la lentificación de los movimientos complejos. “En etapas posteriores de la enfermedad, muchos pacientes pueden sufrir de problemas cognitivos y psiquiátricos como demencia”.

Actualmente la población anciana tiene una tendencia mundial a aumentar. por lo que se estima que en los próximos años la enfermedad de Parkinson aumentará su prevalencia actual, convirtiéndose en un serio problema de salud pública.

Para el director del grupo de investigación, Gonzalo Arboleda, este tipo de modelos de análisis han ayudado a identificar nuevas funciones asociadas con la proteína PINK1, importantes en diversos procesos fundamentales para el adecuado funcionamiento de las neuronas, ya que “la ausencia de la proteína o las mutaciones de PINK1 matan la neurona, de tal forma esta actúa como neuroprotector reconociendo la mitocondria dañada y la envuelve para que la célula no entre en un proceso de muerte celular, y además es fundamental para el adecuado funcionamiento de las sinapsis”.

El experto agrega que aunque cerca del 95 % de los casos de Parkinson son de tipo esporádico, es decir que no tiene una historia familiar, y la minoría de casos se dan por mutaciones en genes como PINK1 que genera una enfermedad heredada, el estudio básico de la función de estos genes raros abre posibilidades de entender las formas más frecuentes y complejas.

Los dos expertos de la Universidad Nacional coinciden en que gracias a este desarrollo se contribuye al reto de buscar alternativas farmacológicas que puedan ser de varios tipos: “uno podría manipular la expresión de la proteína PINK1 con un fármaco para que exista una mayor función endógena de este y se pueda robustecer la función mitocondrial y la función sináptica en general para lograr una neuroprotección adecuada”, concluyen.

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