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Envejecimiento celular propiciaría formación de células precancerígenas

En 2018, alrededor de 18 millones personas en el mundo se enfrentarán al cáncer por primera vez, y 10 millones morirán por esta causa. “La creciente carga se debe a varios factores, incluidos el crecimiento de la población y el envejecimiento, además de la prevalencia cambiante de ciertas causas de cáncer relacionadas con el desarrollo social y económico”, mencionó en septiembre el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (IARC), órgano intergubernamental de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Países como Colombia no son ajenos a la creciente realidad del envejecimiento de su población. Según las cifras preliminares del Censo Nacional de Población y Vivienda 2018 –elaborado por el Departamento Administrativo Nacional de Estadística (DANE)–, por cada 100 personas menores de 15 años hay 40,4 personas mayores de 60 años.

¿Cómo se relacionan el cáncer y el envejecimiento a nivel celular? La respuesta está en la lucha de nuestro organismo por mantener a raya las células que intentan dividirse descontroladamente; para impedir que estas se conviertan en tumores, son detenidas mediante un proceso de senescencia que se da en condiciones adecuadas cuando el cuerpo es joven.

Una vez paralizadas, las células senescentes son removidas por el sistema inmune, un proceso vital para suprimir la generación de unidades cancerosas. El problema aparece cuando a medida que se envejece el proceso deja de ser eficiente, ocasionando que estas células se acumulen y empiecen a liberar ciertas moléculas, en particular citoquinas, que crean un microambiente tumoral propicio para el crecimiento de las características cancerosas.

Las citoquinas llamaron la atención de Paola Ortiz Montero, doctora en Ciencias Biomédicas de la Universidad Nacional de Colombia (UN), quien analizó en un modelo de laboratorio (in vitro) cómo la adición simultánea de las moléculas IL6 (interleuquina 6) e IL8 (interleuquina 8), presentes en altos niveles en un microambiente senescente –como el que crean las células que envejecen–, influían en las células premalignas, que pueden llegar a convertirse en cancerígenas.

La investigadora explica que “estas citoquinas son muy importantes porque además de inducir un proceso conocido como ‘transición epitelio-mesenquimal’ son proinflamatorias –en el caso de la IL6– y quimioquinas –en el caso de la IL8–, es decir que inducen cambios en el microambiente inflamatorio, similar al que ocurre en el cuerpo cuando lo ataca una infección ocasionando fiebre e inflamación, y generan un aumento en las características asociadas con las células madre tumorales, o stem”.

Para el profesor Jean Paul Vernot, de la Facultad de Medicina de la UN, la investigación adelantada por su pupila aporta un conocimiento importante sobre aspectos de la fisiología del microambiente tumoral, lo que puede abrirle el camino a estrategias que bloqueen las señales o factores que le confieren características más agresivas a las células.

“La mayoría de las terapias actuales están dirigidas contra la célula tumoral. Lo novedoso de esta investigación es que ayuda a descifrar esas señales sobre las que se podrían dirigir terapias como una manera indirecta de bloquear el crecimiento tumoral. Hoy en día eso es importante porque las células tumorales desarrollan resistencia a la mayoría de medicamentos con los que se tratan”, afirma el docente, director de la tesis doctoral.

Cambio extremo

Entre los hallazgos del estudio de las citoquinas se detectó que la presencia de ese microambiente senescente-proinflamatorio –caracterizado por altos niveles de IL6 e IL8– inducía en las células premalignas de un tipo de cáncer de seno un cambio en su morfología conocido como transición epitelio-mesenquimal y una mayor tumorigenicidad. Investigaciones previas realizadas conjuntamente con el grupo de Telómeros y Cáncer del Instituto Curie (París) habían ofrecido algunas luces en ese sentido.

Tal transición corresponde a un proceso biológico que se presenta en células normales pero que también es adoptado por las tumorales para llegar a ser agresivas. “En especial ocurre en las de origen epitelial, que forman parte de tejidos protectores de órganos como la piel”, señala la doctora Ortiz, quien agrega que son unidades que se caracterizan porque tienen una capacidad de adherencia muy alta, es decir que están íntimamente unidas entre sí por medio de nodos intracelulares muy fuertes.

A través de estímulos inducidos por moléculas solubles, como las citoquinas, dichas células cambian adquiriendo una forma fibroblastoide, es decir que son más elongadas y grandes, además de que pierden el contacto entre ellas. Es así como durante esa transición cambian de un estado epitelial a uno mesenquimal.

“Las células mesenquimales, que han cambiado de morfología, adquieren una mayor capacidad de migrar y de invadir, lo que se asocia con células tumorales debido a que estas son características que usan para poder hacer procesos metastásicos en un tumor primario, alcanzando a otros órganos”, indica la investigadora, quien actualmente adelanta sus estudios de posdoctorado en la Universidad de Colorado (Estados Unidos).

¿Qué las hace más agresivas?

La transición epitelio-mesenquimal induce la adquisición de características de células madre tumorales o células stem tumorales (cancer stem cells), es decir la presencia de unidades con características como la capacidad de autorrenovación, o posibilidad que tiene una sola célula de originar de manera ilimitada a otras idénticas y de proliferar de manera no controlada.

La investigadora destaca que además adquieren la capacidad de reprogramar sus características físicas para llegar a ser una célula tumoral. En su trabajo también identificó en estas unidades un aumento de la expresión del marcador CD44, característico de células tumorales de seno y con morfología mesenquimal, lo que confirma su transformación.

Pero no todas las células de cáncer de seno respondieron igual a las citoquinas IL6 e IL8. En ellas se encontró una plasticidad celular debido a que no todas las células llevaban a cabo la transición epitelio-mesenquimal en la misma proporción ni obtenían el mismo tamaño y características mesenquimales.

“Algunas células se quedaban con un fenotipo intermedio entre una célula epitelial y una mesenquimal, lo que al parecer es más importante para una célula tumoral pues esa capacidad de plasticidad le permite adaptarse fácilmente al estímulo del microambiente”.

De esta manera, cuando la célula stem llega a un nuevo nicho –órgano o sitio para colonizar–, esa misma plasticidad la hace capaz de cambiar y adoptar diferentes características morfológicas y funcionales que, para ese momento de colonización en el proceso metastásico, va a hacer más importante su proliferación.

“Además de esto encontramos una gran variedad en términos de la expresión de marcadores asociados con un fenotipo stem, o de célula madre tumoral. La caracterización de estas poblaciones mostró que atributos adicionales a un estado completo de stemness (en el que la célula ha adquirido todas las características para ser tumoral), como su capacidad de proliferación y de adhesión, era suficiente para inducir tumorigenicidad”, asegura la doctora.

Asociado con el concepto de cáncer y la teoría de las células stem tumorales, aparentemente la heterogeneidad y la plasticidad celular juegan un papel más importante en la célula para convertirse en tumoral que el hecho de que se diferencien de una forma más estable entre un tipo epitelial o mesenquimal. “Por el contrario, que tengan este fenotipo heterogéneo es más importante si hablamos de su capacidad de hacer tumores”, concluye la investigadora.

Esta investigación de la UN ofrece un importante conocimiento acerca de cómo los tumores cancerigenos desarrollan esa capacidad de adaptacion que les permite migrar hacia otros órganos haciendo metástasis, algo que algún día puede guiar, con mayor investigación, a contrarrestar este tipo de procesos que ponen en riesgo la vida de los pacientes.

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