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En busca del tratamiento para virus de la hepatitis E en tiempos de la informática

Hace dos semanas científicos de la Universidad de Hong Kong anunciaron que habían documentado el primer caso de transmisión de hepatitis E de un animal (un ratón) a un ser humano.

La hepatitis E se identificó por primera vez 1980, cuando se les diagnosticó a varios soldados del entonces Ejército soviético en Afganistán, y hasta el momento se sabía que se disemina a través del agua contaminada.

En julio pasado en un edificio de siete pisos de la zona portuaria de Chittagong –la segunda ciudad más grande de Bangladés– el virus de la hepatitis E (VHE) se “albergaba” en 26 residentes. El caso aumentó las estadísticas de contagio que en un día pasaron de 369 a 624, según información de varios hospitales reportada por el diario bangladesí The Daily Star.

En ese momento se alertó sobre los crecientes casos de la enfermedad hepática causada por el VHE que, a pesar de registrarse en todo el mundo, es de mayor prevalencia en Asia Oriental y Meridional, según la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Aunque hasta ahora no existe tratamiento específico para atacar el VHE, en un continente lejos de Asia, investigadores de la Universidad Nacional de Colombia (UN) Sede Medellín han avanzado en el objetivo de diseñar productos con actividad antiviral contra él a partir de compuestos naturales.

Algunos de estos compuestos son derivados de secuencias de proteínas conformados por hasta 50 aminoácidos conocidos como péptidos antimicrobianos; otros se sustraen del orégano, planta usada como condimento con potencial farmacológico que crece rápido y es fácil de cuidar, por lo que los jardineros la recomiendan para huertas verticales.

Gran potencial, moléculas microscópicas

Como modelo de estudio se seleccionaron la proteína de cápside, cuya función es la de proteger el virus, y la polimerasa, que copia su material genético. Ambas son de interés terapéutico por ser específicas del virus.

Las moléculas, que servirían como modelo para los compuestos, se representaron como átomos dentro de una caja virtual de agua en unas condiciones que permitieran simular un ambiente más cercano a la realidad: una atmósfera de presión y una temperatura de 310 grados Kelvin.

Otro paso del proyecto consistió en obtener 50 péptidos (un conjunto de aminoácidos) que tuvieran entre 10 y 15 aminoácidos de las secuencias iniciales. De esas se eligieron las seis más promisorias y cinco de ellas inhibieron la replicación de manera significativa, es decir que sirvieron para que el virus no se multiplicara.

El mismo efecto de inhibición tuvo un alcohol obtenido de los compuestos de orégano, comenta Diana Carolina Quintero Gil, estudiante del Doctorado en Biotecnología de la UN Sede Medellín.

De los seis péptidos se evaluaron dos grupos: uno derivado de moléculas bacteriocinas, que producen bacterias acido lácticas (microorganismos del tracto gastrointestinal), de las que se sacaron cuatro secuencias, y otro de defensina porcina. Sobre ellas se conoce que están asociadas con la regulación de procesos inmunológicos naturales para evitar las infecciones virales.

Un logro importante fue que a los péptidos no se les dejó perder su actividad gracias a que se procuró mantener factores propios de las moléculas, como cargas eléctricas positivas de aminoácidos entre +2 y +7, su forma de hélice y la característica de ser afines con el agua.

La máquina de la esperanza de lograr un tratamiento

Un computador fue suficiente para ayudar a seleccionar los compuestos que podrían inhibir la replicación del VHE. Los cinco compuestos y un alcohol obtenido del orégano lo lograron.

La prueba computacional consistió en hacer simulación con una técnica que facilita la selección de una proteína del virus: la de cápside, la cual funciona como una capa protectora de este.

De ella se tomó una región en la que se pueden unir los péptidos. La estudiante de doctorado lo describe así: “al computador se le entregó una estructura tridimensional de cada uno de los péptidos y el software encontró, en lo que se define como el sitio de enlace, la mejor energía de afinidad”.

El término se refiere a un puntaje que químicamente valora una reacción y la probabilidad de que ocurra. Lo ideal es que oscile entre -5 y -16, el máximo que alcanza el software. Entre más cercana esté la cifra del último valor, mejores son los compuestos. Los de la investigación se mantuvieron entre -5 y -7.

Sucede entonces que las moléculas con menores puntajes son las que mejor se unen con la proteína del VHE, ya que en general todas interactúan con ella. “Es como la relación de un candado y varias llaves, dice la doctoranda Quintero: “puedes tener varias que entran en la cerradura, pero solo una gira y lo abre”.

La visualización de los puntos de mayor interacción no es ajena al método computacional, dado que según el profesor Sergio Orduz Peralta, de la Escuela de Biociencias de la UN Sede Medellín, se puede hacer mediante imágenes, acudiendo a otro software. “Según la ubicación y la energía de afinidad se puede conocer si una molécula o un péptido antiviral puede ser más eficiente que otro”.

Tras conocer la viabilidad de los seis mejores compuestos se hizo síntesis. Para identificar el mejor se cultivaron células derivadas de cáncer de pulmón susceptibles a infección. En ellas se puso el aislado viral, e inmediatamente se adicionaron los péptidos o compuestos de interés. De esa manera “se busca reducir la cantidad de genoma viral”, asegura la investigadora.

Además se hicieron varios ensayos de infección que incluyeron el control, es decir que en este caso se emplearon células que no estaban infectadas. En las células afectadas sin compuestos, la cantidad de genoma viral fue del 100 % mientras que en células tratadas con péptidos derivados de bacteriocinas fue de 58 y 67 %.

Más breve y menos costoso

Aunque el empleo de herramientas informáticas no es nuevo, gracias a su aplicación al VHE y a la validación en laboratorio este estudio es pionero en Colombia. Se destaca además por disminuir tiempo y costos en los procesos de investigación.

“Para llegar a una solución comercial de manera tradicional la industria farmacéutica evalúa entre 10.000 y 20.000 compuestos”, señala el profesor Orduz Peralta. “En la primera etapa, que dura cuatro años, se logran obtener unos 400 compuestos candidatos con una inversión de casi 300 millones de dólares. La investigación de la UN Sede Medellín redujo ese tiempo a dos años y el precio a 69.318 dólares”, añade.

Los síntomas del VHE en adultos incluyen fiebre, vómito y coloración amarillenta de los ojos. En niños suele ser una enfermedad asintomática, según la OMS. Mujeres embarazadas y pacientes trasplantados están en riesgo de padecer la enfermedad de forma grave, y no hacer diagnóstico rápido en ellos los podría llevar a la muerte. De ahí la necesidad de buscar tratamientos alternativos, pues los antivíricos causan efectos secundarios.

La OMS estima que cada año también se presentan 20 millones de casos de infección por el VHE, que en 2015 provocó 44.000 muertes. La enfermedad tiene cuatro genotipos distintos. En personas se ha encontrado el 1 y el 2, y en cerdos y jabalíes el 3 y el 4.

En Colombia el genotipo circulante del VHE es el 3, según el estudio “Co-infección del virus de la hepatitis E con otras hepatitis virales”,del Instituto Nacional de Salud. El mismo trabajo sugiere profundizar en el análisis del VHE en el país e incluir la hepatitis E en el diagnóstico diferencial de hepatitis virales.

Precisamente por esas necesidades los investigadores están buscando “ayudar a mejorar procesos en los sistemas biológicos con técnicas nuevas”, dice el profesor Orduz al subrayar la satisfacción que implica generar el conocimiento para aportar soluciones para el sector de la salud.

A futuro, la investigación busca establecer alianzas para avanzar en el desarrollo de un tratamiento, a partir de experimentaciones que incluyen pruebas en animales y en humanos.

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